Antidepressants - from angel dust to ketamine

'But it was all too much sprinkling angel dust to AT and T, who did not wish you well, oh oh oh, you keep hangin' round'.

Lou Reed sang these lines six years before the National Institute on Drug Abuse decided to hold a conference on the abuse of phencyclidine in February 1978 in Pacific Grove, California.

Phencyclidine, or angel dust, as it was called by the street name, had been traded since the mid-60s on the streets (at first it was reported in the Haight-Ashbury district in San Francisco in 1967) and had a very bad reputation. No one would have ever thought then that it would develop to a drug of choice only 10 years later. 

Within a year, between 1976 and 1977, the consumption doubled in the 12 to 17-year-old. And between 1974 and 1976, the number of emergency assignments had also doubled. A similar trend could be seen in the number of deaths due to PCP overdose. Interestingly, cases of drowning occurred most frequently. 

Phencyclidine had a lot of street names: from angel dust to crystal, horse tranquilizer, killer weed, super weed or rocket fuel. Often, consumers were not aware of the active chemical ingredients (often they mistook it for a more potent sort of marijuana) and therefore used it together with barbiturates, heroin or cocaine, but also with LSD, mescaline or amphetamine. 

Rather rarely Phencyclidine (PCP) was injected intravenously. More often it was smoked as a 'joint' or a menthol cigarette was dipped into the liquid substance before smoking it (,superkools'). The term 'superpot' should obviously suggest that the effect was stronger than marijuana and more comparable to LSD. Oral ingestion or pernasal use was also possible ('snorting'). 

Phencyclidine produces different physiological actions. The stimulating, depressant, hallucinogenic and analgetic properties are dose dependent. A proposal for a classification was as a 'dissociative anesthetic'. The central nervous system effects manifest themselves in a sort of drunken state at low dosages. In medium doses analgesia and anesthesia is produced. A mental state, which is similar to a sensory isolation can be obtained. Also cataleptiform motor responses appear sporadically. In high doses it comes to cramps. In addition, there are sympathomimetic effects with increase of heart rate and blood pressure increase. 

Phencyclidine can be produced quite easily. The starting materials are readily available and are subject to only minor checks.

Ronald K. Siegel, whom Oliver Sacks estimated as a relevant expert in the field of  hallucinogens (,There is no one around who knows more about hallucinations than Ronald K. Siegel '), examined a group of 319 subjects, alltogether PCP users, in his study. He was interested, why PCP was so often and repeatedly used despite its known adverse effects (eg schizophrenomimetic effects such as prolonged psychosis). Thus were his findings: 94% reported increased sensitivity to external stimuli, 92% described a stimulating effect, 88% reported dissociative phenomena and no less than 61% reported mood elevating effects. 

Since then countless chemically related analogues  of phencyclidine have been synthesized over the years, which were also common in street trading. 1976 the movie 'Family Plot' by Alfred Hitchcock showed a scene with a kidnapping victim, which was sedated with a then little-known drug called ketamine. 

Parke Davis and Company had developed ketamine as an anesthetic after PCP had not achieved the desired effects in anesthesia in surgical procedures. Ketamine had then been enthusiastically praised as a non-barbiturate anesthetic with a rapid effect, deep analgesia, almost normal pharyngolaryngeal reflexes and muscle tone, cardiovascular and respiratory stimulation, and only occasional respiratory depression. Doenicke and coworkers found analgesic effects as well as depersonalization and derealization phenomena as well as changes in body image, nausea, dizziness, hallucinations and dreams in their patients and volunteers. Most of them described their dreams and hallucinations as pleasant. In the reports of Rumpf and colleagues the hallucinations were 'fantastic', described as 'utopian', 'unreal' or 'mysterious'. In a study by Collier (1972) most of ketamine dreams or hallucinations were also rated as pleasant and as intense. In one dream a patient ascended to heaven, even saw God and was eventually reincarnated in Italy. Green color, luminosity, a peaceful atmosphere and euphoria were the most remarkable features of the dream sequence. Apparently, the vivid memory of the dream in this patient was lasting permanently. 

John Krystal, psychiatry professor at Yale, was the first to demonstrate the significant antidepressant effect of intravenous ketamine infusions in 2000. This discovery set a number of other studies on the antidepressant effects of ketamine in motion. Throughout a rapid antidepressant onset of action has been detected. One reason for the reluctance of psychiatry to put this procedure into clinical use is the risk and fear of widespread misuse. 

Moreover, a new antidepressant mechanism of action with the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonism was postulated and thus brought further research efforts to study this mechanism on the way. For the first time in many years, a viable alternative to the so-called amine hypothesis was being proposed. The latter was the foundation for the development of a variety of antidepressants in the past years, including the so called tricyclics and also for the newer SSRIs and SNRIs which, regretfully also lead to a psychopharmacological deadlock in recent years, since a further development of this class of drugs under today's conditions seems most unlikely. 

Now new hope has emerged with the ketamine avenue being explored for a more effective treatment of depression and possibly other mental illnesses.

Antidepressiva - Von Angel Dust zu Ketamin

,But it was all too much sprinkling angel dust to A.T. and T., who didn't wish you well, oh oh oh, you keep hangin' 'round me‘. 

Das sang Lou Reed 6 Jahre, bevor sich das National Institute on Drug Abuse entschloss, im Februar 1978 in Pacific Grove, Kalifornien, eine Konferenz über den Missbrauch von Phencyclidine abzuhalten.  

Phencyclidine, oder Angel Dust, wie ein Strassenname lautete, war schon seit Mitte der 60-er Jahre im Handel auf der Strasse (erstmals im Haight-Ashbury Distrikt in San Francisco 1967) und hatte einen denkbar schlechten Ruf. Niemand hätte sich damals gedacht, dass es sich 10 Jahre später zu einer Droge der Wahl entwickeln würde. Innerhalb eines Jahres zwischen 1976 und 1977 verdoppelte sich der Konsum bei den 12- bis 17-jährigen. Zwischen 1974 und 1976 hatte sich auch die Anzahl der Notfallzuweisungen verdoppelt. Ähnlich verlief der Trend bei den Todesfällen, wobei Fälle durch Ertrinken besonders häufig vorkamen. 

Phencyclidine hatte viele Strassennamen: von angel dust zu crystal, horse tranquilizer, killer weed oder super weed bis rocket fuel. Oft waren sich die Konsumenten des Wirkstoffinhalts nicht bewusst und nutzten es deshalb zusammen mit Barbituraten, Heroin oder Kokain, aber auch mit LSD, Mescalin oder Amphetamin. 

Selten wurde Phencyclidine (PCP) intravenös injiziert. Häufiger wurde es als ,Joint‘ geraucht oder als in flüssiges Menthol eingetauchte Zigarette (,superkools‘). ,Superpot‘ sollte suggerieren, dass die Wirkung stärker war als Marihuana und eher mit LSD vergleichbar. Möglich ist auch die orale oder pernasale Einnahme (,Sniffen‘). 

Phencyclidine ruft verschiedenartige Wirkungen hervor. Es handelt sich um stimulierende, relaxierende, halluzinogene und analgetische Eigenschaften, die dosisabhängig sind. Ein Vorschlag für eine Klassifikation lautete ,dissoziatives Anästhetikum‘. Die zentralnervösen Effekte äussern sich in einer Art Trunkenheitszustand in tiefen Dosierungen. In mittleren Dosen wird eine Analgesie und Anästhesie erzeugt. Ein psychischer Status, der einer sensorischen Isolation ähnelt, kann erzielt werden. Auch kataleptiforme motorische Reaktionen tauchen vereinzelt auf. In hohen Dosen kommt es zu Krämpfen. Zusätzlich finden sich sympathomimetische Effekte mit Erhöhung von Herzfrequenz und Blutdrucksteigerung. 

Phencyclidine kann relativ einfach hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe sind problemlos erhältlich und unterliegen nur geringfügigen Kontrollen.

Ronald K. Siegel, den Oliver Sacks als massgeblichen Experten für Halluzinogene schätzte (,there is no one around who knows more about hallucinations than Ronald K. Siegel‘), untersuchte in einer Studie 319 Probanden, die regelmässig PCP konsumierten. Ihn interessierte, weshalb PCP trotz seiner bekannten negativen Wirkungen (z.B. schizophrenomimetische Wirkungen wie prolongierte Psychosen) wiederholt und anhaltend angewendet wurde. 94% berichteten über erhöhte Sensititivität für externe Stimuli, 92% beschrieben eine stimulierende, 88% eine dissoziative und immerhin 61% eine stimmungsaufhellende Wirkung. 

Nebst Phencyclidin wurden im Verlauf der Jahre unzählige chemisch verwandte Analoga synthetisiert, die im Strassenhandel geläufig waren. 1976 wurde im Film ,Family Plot‘ von Alfred Hitchcock ein Entführungsopfer mit einer damals noch wenig bekannten Droge namens Ketamin sediert. Parke Davis and Company hatte Ketamin als Anästhetikum entwickelt, nachdem PCP in der Anästhesie bei chirurgischen Prozeduren nicht das gewünschte Wirkungsprofil erzielt hatte. Ketamin wurde enthusiastisch gelobt als non-barbiturat Anästhetikum  mit einer raschen Wirkung, tiefer Analgesie, normalen pharyngolaryngealen Reflexen, beinahe normalem Muskeltonus, kardiovaskulärer und respiratorischer Stimulation und nur gelegentlicher Atemdepression. Doenicke und Mitarbeiter fanden bei ihren Patienten und Probanden analgetische Effekte wie auch Depersonalisations- und Derealisationsphänomene, Veränderungen in ihrem Körperbild, Übelkeit, Schwindel, Träume und Halluzinationen. Die meisten erlebten ihre Traumzustände und Halluzinationen als angenehm. In den Berichten von Rumpf und dessen Kollegen wurden die Halluzinationen als ,utopisch‘, ,phantastisch‘, ,unwirklich‘ oder ,rätselhaft‘ beschrieben. In einer Studie von Collier (1972) wurden die meisten Ketamin-Träume oder -halluzinationen ebenfalls als angenehm und als intensiv bewertet.  Im Traum eines Patienten stieg dieser auf in den Himmel, sah Gott und wurde schliesslich in Italien reinkarniert. Grüne Farben, Leuchtkraft, Ruhe und Euphorie bestimmten die Traumsequenz. Offenbar war die lebhafte Erinnerung an den Traum bei diesem Patienten dauerhaft. 

John Krystal, Psychiatrieprofessor in Yale, konnte im Jahr 2000 erstmals den signifikanten antidepressiven Effekt von intravenösen Ketamininfusionen nachweisen. Diese Entdeckung zog eine ganze Reihe von weiteren Studien zur antidepressiven Wirkung von Ketamin nach sich. Durchgehend konnte ein rascher Wirkungseintritt nachgewiesen werden. Ein Grund für das Zögern der Psychiatrie ist das Risiko einer Verbreitung von missbräuchlicher Anwendung im Falle einer Einführung in den klinischen Gebrauch. 

Darüberhinaus wurde mit dem NMDA (N-methyl-D-aspartat)-Rezeptor-Antagonismus ein neuer antidepressiver Wirkmechanismus postuliert und damit weitere Forschungsanstrengungen zur Untersuchung dieses Mechanismus auf den Weg gebracht. Erstmals seit vielen Jahren auch wurde damit eine valable Alternative zur sogenannten Aminhypothese vorgeschlagen. Diese hatte die Entwicklung einer Vielzahl von Antidepressiva, namentlich der trizyklischen, der neueren SSRI und SNRI bestimmt und in den letzten Jahren aber auch in eine psychopharmakologische Sackgasse geführt, da eine Weiterentwicklung dieser Medikamentenklasse unter den heutigen Voraussetzungen eher unwahrscheinlich erscheint. 

Nun ist mit dem Ketamin wieder Hoffnung aufgetaucht für eine effektivere Behandlung der Depression und möglicherweise weiterer psychischer Erkrankungen.

Droht die Psychiatric Drug Pipeline auszutrocknen?

Unter den im vergangenen Jahr vom schweizerischen Heilmittelinstitut swissmedic insgesamt 25 neu zugelassenen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen findet sich nur gerade ein einziges (Lurasidone) für die Behandlung von psychischen Erkrankungen. Und das, obwohl 25% der Bevölkerung unter einer psychischen Störung leidet!
Nun muss nicht jeder mit einer psychiatrischen Erkrankung psychopharmakologisch behandelt werden. Bei einem Grossteil der Erkrankungen, z.B. leichte Depressionen oder Angsterkrankungen, ist die psychotherapeutische Behandlung allein schon ausreichend. Zieht man hingegen die hohe Zahl der Erkrankten in Betracht und ihre erheblichen Auswirkungen auf die Volksgesundheit - die WHO rechnet damit, dass Depressionen bis zum Jahr 2030 die Tabelle der globalen Krankheitslast anführen werden -, so erstaunt die tiefe Zahl der neu zugelassenen Medikamente. Immerhin machen die neuropsychiatrischen Erkrankungen bereits heute weltweit einen Drittel der sogenannten 'years lost due to disability (YLD)' aus. Vier der 10 führenden Ursachen für YLD sind psychiatrische Erkrankungen: Depressionen, Alkoholabhängigkeit, Schizophrenien und bipolare Störungen.

Richard Friedman wirft der Pharmaindustrie in einem Artikel der New York Times vor, dass sie genau in dem Zeitpunkt vor dem Gehirn wegrennt, wo es interessant wird. Anscheinend sind die pharmazeutischen Firmen zum Schluss gekommen, dass die Entwicklung von neuen psychiatrischen Medikamenten zu riskant und zu teuer ist. Kein Wunder: die Entwicklung eines neuen Medikaments ist ein Unternehmen, das Zeit kostet (ungefähr 15 Jahre) und Geld (1.5-2 Milliarden Dollar) und in vielen Fällen nie bis zur Zulassung kommt. Ausserdem sind die Ideen ausgegangen. Die neuesten Zulassungen sind in der Regel 'Me too-Drugs', das heisst, in der Regel nur leichtgradige Änderungen bereits bestehender Medikamentenklassen. Bis zur Hälfte der Phase 3-Studien sind Versager. Teilweise hat das mit der Komplexität von psychiatrischen Erkrankungen zu tun, die besonders anfällig sind für Umwelteinflüsse. Der zugrunde liegende Erkrankungsprozess und die Natur der damit zusammenhängenden Gehirnentwicklung sind bisher nur zu einem sehr kleinen Teil verstanden worden.
Es muss nun befürchtet werden, dass die enormen Investitionen, die öffentlich und privat in die Forschung geflossen sind, nicht zur erhofften nächsten Generation von Psychopharmaka führen wird. Einige wenige mögen sich über diesen Umstand freuen. Angesichts der gewaltigen Auswirkungen auf die Weltgesundheit und die Weltwirtschaft kann eine solche Haltung indessen nur zynisch genannt werden.

Thomas Insel vom NIMH (National Institute of Mental Health) hat in seinem Director's Blog in der Vergangenheit mehrere Wege aufgezeichnet, wie dieser Entwicklung Abhilfe geschaffen werden kann.
Am Beispiel Ketamin, einem Anästhetikum, an dem starke antidepressive Effekte nachgewiesen werden konnten, lässt sich zeigen, dass andere Wege der Entdeckung und Erforschung begangen werden könnten, z.B. jenen der 'serendipity', der überraschenden und eher zufälligen Entdeckung von Wirkstoffen oder Wirkmechanismen also.
Die zweizeitige Entdeckung von Lithium als mood stabilizer, 1895 durch Carl Georg Lange und noch einmal 1949 durch John Cade, ist ein weiteres schönes Beispiel für den kreativen Umgang mit 'serendipity'.
Diesem Prinzip ist der Ansatz des 'repurposing old drugs for new conditions' verwandt, wie das Beispiel von Duloxetine zeigt. Auch die Anwendung von Antiepileptika für Schmerzstörungen, Angststörungen und bipolare Störungen gehört in diesen Bereich.
Da die Industrie inzwischen dazu über gegangen ist, das Risiko auf frühere Phasen der Entwicklung zu verschieben, sind Partnerschaften der Pharmaindustrie mit der akademischen Forschung ein naheliegendes und vielversprechendes Modell, um eine Katalysatorwirkung in den frühen Phasen der Forschung und damit eine Beschleunigung der Entdeckung von Wirkstoffen zu erzielen.
Eher kritisch ist der Shift von den 'blockbusters' zu den 'niche bustern' zu betrachten, also die Entwicklung von Wirkstoffen für sehr seltene Erkrankungen resp. für solche, denen genetische Mutationen zugrunde liegen.
Auch die präklinische Forschung müsste deutlich mehr gefördert werden. Noch immer herrscht ein bloss marginales Verständnis der funktionalen Netzwerke im Gehirn, und damit fehlen gezielte pharmakologische Ansätze, die auf einem fundierten Verständnis der Pathophysiologie gründen.
Schliesslich besteht eine theoretisch begründete Furcht vor eklektischen therapeutischen Ansätzen: bereits Griesinger empfahl die komplementäre Anwendung von psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Interventionen. Deren additive Wirkung wird zwar auch in den internationalen Guidelines beschrieben. Es fehlt aber ein grundlegendes Wissen über das 'wie'. Es wäre daher nur naheliegend, die ergänzende Wirkung dieser beiden Königsdisziplinen auch theoretisch und in den Entwicklungsprozessen zu integrieren.
Auch soziale Netzwerke wie Patientenforen oder Softwares zur Ideengenerierung wie 'allourideas' könnten diesem Zweck dienen.

Insgesamt besteht die grosse Notwendigkeit der Beschleunigung der integralen und integrativen Entwicklung von Behandlungsansätzen. Wir benötigen einen rascheren Zugang darüber, was wirkt und was schadet. Schliesslich hat die klinische Forschung in den letzten 20 Jahren vor allem eines gezeigt: dass unsere Therapien zuwenig wirken und häufig schädlich sind.
Es ist deshalb auch Aufgabe der Politik, sowohl den öffentlichen wie den privaten Sektor so stark anzuheizen, dass  dieselbe Energie und Innovation, die in die Forschung für Krebs, Herzerkrankungen und Diabetes gelangen, auch den Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen zugute kommen. Die Politik kann aber nur aufnehmen und ausführen, was die Gesellschaft in den Medien, in Wissenschaft und Kultur als dringendes Problem definiert hat. 

Coq au vin - von Henri IV bis Alois Alzheimer

Vielerorts wird erwähnt, dass das berühmteste französische Gericht auf Henri IV von Navarra zurückgehe, jener der allen Bauern am Sonntag ein Huhn gönnte („Si Dieu me prête vie, je ferai qu’il n’y aura point de laboureur en mon royaume qui n’ait les moyens d’avoir le dimanche une poule dans son pot!“). So begeistert soll der französische König von den Bresse-Hühnern gewesen sein, dass er Bourg-en-Bresse sechs Monate lang belagerte. Die Stadt fiel schliesslich 1601 an Frankreich. Henri IV wurde 1610 durch den Königsmörder François Ravaillac in seiner Kutsche durch drei Messerstiche getötet.
Belegt ist diese Herkunft des Gerichts aber nicht. Wenn dieses französische Nationalgericht so weit in die Geschichte zurück gehen soll - manche behaupten sogar bis zu Cäsars Zeiten - so müsste es doch in den alten Kochbüchern erwähnt sein.

Noch im voluminösen  Dictionnaire général de la cuisine française  ancienne et moderne von 1853 findet das Gericht jedoch keine Erwähnung. Unter dem Schlagwort coq (Hahn) heisst es dort sehr bestimmt und eher abschätzig, dass dieser, ausser für die Zubereitung einer Bouillon, nichts in der Küche zu suchen habe: „Ce roi des gallinacées n'est d'aucun usage en cuisine, excepté pour en faire une sorte de consommé a qui les anciens dispensaires attribuent des vertus héroïques, et qu'ils désignent habituellements sous le nom de gelée de coq." Der Hahn spielte damit wohl eher eine Rolle in der regionalen Pharmakopöe, wie das auch heute noch in den traditionellen Medizin vieler ostasiatischer Länder - vor allem als Stärkungsmittel -  der Fall ist.

Auch La Cuisine Classique von Urbaine Dubois und Emile Bernard, eine Rezeptsammlung von 1868, die dem preussischen Königspaar gewidmet war, kennt dieses Gericht nicht, obwohl einzuwenden wäre, dass in diesem Werk hauptsächlich die grossen Menus für die Könige der damaligen Zeit abgehandelt wurden und nicht die Gerichte der traditionellen Volksküche.

Ich habe weiter gesucht und das 1876 erschienene Kochbuch, La Cuisine Française, von A. Gogué gefunden, ancien chef des cuisines du Comte de Cayla, de Lord Melville etc., etc. Hier findet sich ein ausführliches Kapitel zum Geflügel. Im schwärmerischen beinahe poetischen Sprachduktus des französischen 19. Jahrhunderts wird über die Vorzüge der verschiedenen Geflügelarten geschrieben. Selbst die Kunst habe sich ihrer bemächtigt und - unter dem Vorwand ihrer Erhöhung - Märtyrer aus ihnen gemacht! Wer hätte sich nicht auf seinem Krankenbett, verdammt von seinem Arzt zu den strenge Regeln der Diät oder der einfachen Nahrung der Wüstenväter, nicht schon einmal gesehnt nach dem schön geschnittenen Flügelstück eines gut zubereiten Huhns? Über den coq au vin hingegen - keine Zeile!

Woran liegt das? Zwar hatte das Bürgertum als tiers état schon 1789 seine Rechte erstritten. Mit der industriellen Revolution in den grossen Städten war die Bourgeoisie in Frankreich zur stärksten ökonomischen Kraft empor gestiegen. Auch eine bürgerliche Kultur in Literatur, Musik und bildenden Künsten war in der 2. Hälfte des 19. Jahrhunderts schon in voller Reife. Der coq au vin gilt heute denn auch als ausgeprochen bürgerliches Mahl.

Ist es bloss eine Legende, dass das Gericht bis auf Cäsar zurück gehe? Welcher wohlhabende Bürgerliche möchte sich denn mit einem zähen Hahn im Teller begnügen? Einen Hinweis auf den bäuerlichen, illiteraten Ursprung gibt die Geschichte der Bäuerin, die vor langer, langer Zeit ihren soeben geschlachteten Hahn aus Angst vor den Steuereintreibern in einem Weinfass versteckte und ihn erst nach mehreren Tagen wieder herausnahm. Schon dachte sie, er sei bereits verdorben. Als sie ihn aber kochte, da strömte das ganze Dorf herbei, angezogen vom wunderbaren Duft in der Küche.

Und tatsächlich - ich finde das 1906 erschiene Kochbuch von Edmond Richmond mit einem Rezept für den coq au vin. Die Zubereitung ist weitgehend dieselbe wie heute. Schon er empfiehlt indessen, den Hahn durch ein Hühnchen zu ersetzen, dessen Fleisch zarter sei. Und dankbar bin ich für seine Schlussbemerkung, wem er das Gericht zu verdanken habe:

La Belle Meunière habe es ihm verraten. Marie Quinton war Ende des 19. Jahrhunderts eine ehemalige Bäuerin, die ein Hotel mit einem Restaurant in Royat in der Auvergne führte. Ihr Übernahme war la belle meunière, wahrscheinlich in Anlehnung an Franz Schuberts Liederzyklus 'Die schöne Müllerin', den er 1823 komponiert hatte. Das historische Restaurant exisitert heute noch unter dem Namen La belle Meunière.
Richmonds Köchin war übrigens die einzige Vertraute der Liebschaft des Général Boulanger mit der Madame Marguerite. Georges Ernest Boulanger war eine Ikone seiner Zeit, ein Nationalist und Anti-Parlamentarier, ein Zeitlang war er Frankreichs Kriegsminister, der sich aber durch seine eigenen, teils irrationalen politischen Manöver ins Exil drängen liess und schliesslich 1891 am Grab seiner verstorbenen Geliebten Suizid beging.
Im selben Jahr wurde Emil Kraepelin auf den Lehrstuhl für Psychiatrie nach Heidelberg berufen. Dort blieb er über 20 Jahre und ging erst 1903 nach München, die als Lehrer, Forscher und Kliniker als seine wichtigste und produktivste Lebensphase angesehen werden muss.

Übrigens: 1906, dem Jahr des erstmaligen Erscheinens eines Rezepts für coq au vin, hielt Alois Alzheimer, erstmals seinen Vortrag 'Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde'.

Vortioxetine - ein SSRI plus?

30. September 2013 - Die US Food and Drug Administration FDA gibt in einer Pressemitteilung bekannt, dass Brintellix (vortioxetine) in den USA die Zulassung zur Behandlung der Depression erhält. Brintellix ist ein Co-Marketing von Takeda Pharmaceuticals und Lundbeck.  

Die WHO schätzt, dass heute weltweit 350 Millionen Menschen von Depressionen betroffen sind. Diese alarmierende Zahl sollte uns veranlassen, diese weltweit auftretende Erkrankung anzugehen. Am Weltgesundheitstag 2013 wurde die Depression zum Hauptthema gewählt. Die unipolaren Depressionen figurieren als drittwichtigster Verursacher der weltweiten Gesundheitsbelastung (global burden of disease). Die WHO rechnet damit, dass sie bis 2030 an erster Stelle stehen.

Die Psychopharmakotherapie spielt, zusammen mit der psychotherapeutischen Behandung, vor allem bei den mittel- und schwergradigen depressiven Episoden eine zentrale und unverzichtbare Rolle. Als First Line-Treatments werden in den nationalen und internationalen Leitlinien die SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors) und SNRI (serotonine-norepinephrine reuptake inhibitors) aufgeführt. Für viele Stoffe aus der Gruppe der genannten Antidepressiva konnte eine gute Wirksamkeit belegt werden. Problematisch sind teilweise deren Nebenwirkungen, unter anderem die sexuelle Dysfunktion.

Mit Vortioxetine wurde ein Medikament entwickelt, das zumindest theoretisch nebenwirkungsärmer ist als die am häufigsten verwendeten Antidepressiva. In einigen Zulassungsstudien konnte die bessere Verträglichkeit tatsächlich auch nachgewiesen werden. Allerdings muss kritisch angemerkt werden, dass es sich bei den hochwertigen Studien zur Belegung der Wirksamkeit in der Regel um eine sehr selektionierte Patientenpopulation handelt. Ob die Wirksamkeit und Verträglichkeit auch in real world-Situationen bestätigt wird, kann nur durch Anwendung und entsprechende Erfahrung belegt werden. 

Vortioxetine, vormals LuAA21004, Substrat von CYP2D6, ist ein sogenannter Serotonin Modulator und Stimulator, weil das Medikament mannigfaltige pharmakologische Mechanismen am serotonergen System bedient.

Vortioxetine ist ein multimodales Agens. Es wirkt über 3 Modi und 5 pharmakologische Mechanismen.

Modus 1: Blockade am Serotonin-Transporter (SERT), und ist damit auch eine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. 

Modus 2: G-Protein-Rezeptor-Modus mit partiellem Agonismus an 5HT1A-,5HT1BD- sowie Antagonismus am 5HT7-Rezeptoren

Modus 3: Ionenkanal-Modus via 5HT3-Antagonismus

Experimentell wurde eine Erhöhung der Freisetzung von 5 verschiedenen Neurotransmittern nachgewiesen: Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, Acetylcholin und Histamin. Die klinischen Eigenschaften suggerieren eine antidepressive Wirksamkeit ohne sexuelle Dysfunktion, die pharmakologischen Eigenschaften das Potenzial für pro-kognitive Effekte und wegen der im Vergleich mit anderen Antidepressiva höheren Multimodalität eine bessere antidepressive Wirkung. 

Die antidepressive Wirksamkeit konnte inzwischen in mehreren randomisierten, doppelblinden Studien belegt werden, wobei eine Studie nur einen Effekt bei einer Subpopulation mit komorbider generalisierter Angststörung nachwies. Hierzu ist zu bemerken, dass aufgrund der immer anspruchsvoller werdenden Studienprotokolle in den letzten Jahren generell eine Zunahme des Placebo-Effekts zu verzeichnen war. 

Kritisch muss hinterfragt werden, weshalb das Medikament in den Studien mit Venlafaxin und nicht mit Escitalopram verglichen wurde. Escitalopram ist ein Produkt von Lundbeck, dessen Patent 2012 abgelaufen ist. Venlafaxin hingegen ist bekannt für eine höhere Rate an Nebenwirkungen. Es ist deshalb fraglich, ob die nebenwirkungsarmen Effekte von Vortioxetine im Vergleich beispielsweise zu Escitalopram ebenfalls so gut zu demonstrieren gewesen wären. 

Dennoch: Vortioxetine hat das Potenzial, ein SSRI plus zu werden. Ob diese vielversprechende Aussicht aber auch eingehalten werden kann, wird erst die Zukunft weisen. 

Faszination Psychiatrie heute

Im blog.dasmagazin.ch erzählt der Psychiater Benjamin Dubno über die Psychiatrie in Japan folgende Geschichte: die Anreizsysteme seien in der Medizin oft falsch gesetzt. Die Psychiatrie würde finanziell gegenüber der übrigen Medizin benachteiligt. Deshalb gebe es zuwenig Psychiater. In Japan beispielsweise, habe ihm ein dortiger Kollege gesagt, sehe der Psychiater 120 Patienten am Tag. Das erscheint mir zwar etwas übertrieben, aber nun gut. Diese hohe Zahl soll wohl illustrieren, dass unter diesen Umständen Psychotherapie kaum möglich ist. Für ein Gespräch bleibe da nur noch eine halbe Minute! Man rechne: 120 mal eine halbe Minute = 60 Minuten. Also: ein Tag hat 60 Minuten.
q.e.d.

Ich will nicht näher auf diesen ....schen Versprecher eingehen. Es scheint mir doch eher langweilig und wenig attraktiv, sich selbst zu bemitleiden. Es macht unseren Beruf auch nicht besonders sexy, wenn wir dauernd betonen, wie wenig wir im Vergleich zu unseren Arztkollegen verdienen.

Nein, im Gegenteil, ich will für die Psychiatrie werben, weil sie ein unglaublich wichtiger Beruf ist. Und: unsere Gesellschaft benötig Psychiater. Zwar ist die Schweiz in dieser Hinsicht weltweit äusserst privilegiert. Die Anzahl Psychiater pro 100'000 Einwohner in der Schweiz beträgt fast dreimal soviel wie der OECD-Durchschnitt, nämlich 40, und viermal so viel wie im zitierten Japan. Sie nimmt damit weltweit den absoluten Spitzenplatz ein. Die meisten OECD-Länder bieten hingegen 10-20 Psychiater pro 100'000 Einwohner an. Global ist für die Hälfte der Einwohner nur ein Psychiater für 200'000 Einwohner aufgestellt, in Japan sind es immerhin rund 20mal soviele.

Die entscheidende Ziffer aber ist der treatment gap. Das ist die Differenz zwischen Bedarf und Angebot. Zwischen 76% und 85% der Menschen mit schweren psychischenStörungen in den armen Ländern der Welt erhalten keine Behandlung für ihre Erkrankung! In den high-income countries sind es doch noch zwischen 35% und 50%.
Dies hat einerseits tatsächlich mit dem Stigma zu tun, auf das Benjamin Dubno richtigerweise hinweist. Mehr noch als dieses ist der treatment gap aber wahrscheinlich Folge der ungleichen und ineffizienten Verteilung der psychiatrischen Angebote. Ein übermässig hoher Anteil der finanziellen Ressourcen wird auf die psychiatrischen Kliniken verteilt. Mit 67% ist er in den low- und middle-income countries besonders hoch.
"Weshalb soll ich mich zur Behandlung meiner psychischen Erkrankung in eine Klinik begeben, wenn ich dadurch noch mehr stigmatisiert werde und ausserdem Gefahr laufe, Menschenrechtsverletzungen zu erleiden?" Zudem ist bekannt, dass der Behandlungserfolg in psychiatrischen Kliniken in der Regel zu wünschen übrig lässt.
Aus diesen Gründen hat die WHO im vergangenen Mai 2013 den Comprehensive Mental Health Action Plan 2013-2020 erarbeitet und allen Mitgliedsländern dringend vorgeschlagen, diesen umzusetzen. Mit Bundesrat Berset war auch die Schweiz bei der Verabschiedung zugegen. Der Plan sieht unter anderem vor, dass die Bevorzugung der stationären Behandlungen abgebaut und dafür mehr leicht zugängliche ambulante Angebote geschaffen werden.
Genau das hat die Schweiz in den letzten Jahren versäumt. Zwar gab es mit "ambulant vor stationär" ein Lippenbekenntnis. Gleichzeitig aber wurde den benötigten Spezialisten der Zugang in die Praxis verwehrt, was zu einem "Stau" in den Kliniken führte. Teilweise wurden in den Kliniken aus diesem Grund Oberarztstellen blockiert, da es keinen "Abfluss" mehr gab in die Privatpraxen. Eine Folge davon ist der heutige Nachwuchsmangel.
Ein weiterer Grund ist, scheint mir, das jahrzehntelange Desinteresse der schweizer Psychiater an ihrer eigenen Berufsidentität gewesen. Nur punktuell traten in der schweizer Psychiatriegeschichte Lichtgestalten auf. Da ist zuerst Eugen Bleuler zu nennen, der aus der unheilbaren und grauenvollen Dementia praecox eine behandelbare Schizophrenie gemacht hat und damit die Verantwortung der Psychiatrie für die Entstigmatisierung der Psychiatrie übernommen hat!

Die Schweiz ist nur ein kleiner Fleck auf der Weltkarte der Psychiatrie! In der internationalen Lehre und Forschung zum Verständnis dieser leidvollen Erkrankungen, in die Psychopharmakotherapie und Psychotherapie, in der Sozialpsychiatrie ist heute viel Erkenntniszuwachs und Bewegung gekommen, so dass es sich heute mehr denn je lohnt, sich für dieses interessante Fach zu engagieren. Es ist ein zugleich komplexeres wie dankbareres Fach, ein Lichtblick, und mit einer zunehmenden Spezialisierung und Subspezialierungist  die Psychiatrie endlich auch ein hoch anspruchsvolles Handwerk, eine techné, geworden.