Empathie und Second Life

1894 prägte der Wiener Neurologe und Psychiater Moritz Benedikt den Begriff 'Seelen-Binnenleben' als deutsche Übersetzung von ‘Second Life’ (ebenfalls eine seiner eigenen Begriffsschöpfungen!):

“Unter der glattesten Oberfläche des seelischen Daseins wogt und gährt nämlich ein seelisches Binnenleben, aus dessen Elementen, je nach der Anlage und der Entwicklung jedes Einzelnen, bunt durcheinander gewirbelte (“kaleidoskopische”) Bilder entstehen. Die Aeusserungen dieser Gehirnthätigkeit in Haltung und Minenspiel, in Worten und Handlungen enthalten für gewöhnlich nur ein kleines Bruchstück, das kaum dem scharfsinnigsten Seelenkenner das Ganze ahnen lässt.”

Das ‘Hineindenken’, Erahnen’, ‘Einfühlen’, ‘Mitfühlen’ und Erkennen der Gedanken, Gefühle und Absichten, die intuitive Einsicht in das ‘Binnenleben’ des Gegenübers wird als genuin anthropomorphe Leistung Empathie genannt. Die Erforschung der Empathie erfreut sich eines zunehmenden, gar exponentiell ansteigenden Interesses. In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden jährlich nur etwa 5 wissenschaftliche Artikel zu diesem Thema publiziert, um die Jahrtausendwende waren es schon fast 500, und 2013 waren es erstmals über 1000 Beiträge!

Erst vor wenigen Jahren wurde eine Gruppe von Nervenzellen entdeckt, die sogenannten Spiegelneuronen, die mit den Phänomenen der Imitation und Empathie (besser eigentlich:Sym-pathie) in Verbindung gebracht werden.

In Untersuchungen in den 1990-ern war nämlich aufgefallen, dass gewisse Nervenzellen in der motorischen Grosshirnrinde eines Makaken sowohl dann aktiviert wurden, wenn dieser selbst eine gezielte Bewegung ausführte, als auch dann, wenn er die Bewegung lediglich bei einem anderen Makaken beobachtete.

Weitere Forschungen bestätigten in den letzten Jahren, dass das Spiegelneuronensystem auch beim Menschen und hier bei der Emotionserkennung eine zentrale Rolle spielt: ‚ich werde durch die Aktivität von Spiegelneuronen in meinem Gehirn in die Lage versetzt, Emotionen im Gesichtsausdruck meines Gegenübers mitzufühlen, indem ich sie sozusagen unbewusst emotional imitiere’. Das ist auch die physiologische Grundlage der emotionalen 'Ansteckung', wie sie in zahlreichen Untersuchungen von 'ansteckendem' Lachen oder Gähnen belegt wurde.

Naheliegend also, dass verschiedene Formen von Autismus mit einem beeinträchtigten Spiegelneuronensystem in Verbindung gebracht werden, da Autisten Schwierigkeiten haben und teilweise unfähig sind, mit anderen Menschen zu interagieren und am sozialen Leben teil zu nehmen.

„Neuronen, die die Zivilisation schufen“ nennt der indische Neurologe und Neurowissenschaftler Vilayanur S. Ramachandran die Spiegelneuronen in seinem äusserst unterhaltsamen Buch ‚The Tell-Tale Brain. Unlocking the Mystery of Human Nature’. Kultur bestehe aus grossen Kollektionen von Fertigkeiten und Wissen, die von einer Person auf die andere übertragen würden, und zwar über zwei zentrale Medien: Sprache und Imitation. Wir wären nichts ohne unsere aussergewöhnliche Begabung, andere zu imitieren. Akkurate Imitation indessen beruhe auf der einzigartigen menschlichen Fähigkeit – sowohl visuell als auch metaphorisch -, die Sichtweise des Anderen einzunehmen, was im Vergleich zu den Affen eine raffiniertere Anordnung der Spiegelneuronen erfordere. Die Fähigkeit, die Welt von eines anderen Standpunkt aus zu sehen, sei auch eine wesentliche Voraussetzung dafür, ein mentales Modell der komplexen Gedankenwelt und der Absichten einer anderen Person herzustellen, um ihr Verhalten vorher zu sagen (und zu manipulieren). Diese Fähigkeit, die dem Menschen eigen sei, heisst ‚Theory of Mind’.

Jaak Panksepp, der nimmer ruhende und eigentlich längst pensionierte Tierexperimentator, der schon in den 1970-er Jahren die Bedeutung opioiderger Rezeptoren im mütterlichen Bindungsverhalten nachwies, hält Empathie, insbesondere die emotionale Ansteckbarkeit, im Gegensatz zur anthropozentrischen Sichtweise, vielmehr für eine Eigenschaft sämtlicher Säugetiere und folgert daraus deren Befähigung zur Sorge um und für andere. Damit stellt er die moralische Kategorie der Fürsorge auf ein tierisches Fundament.

Ähnlich der Primatologe Frans de Waal, der zusammen mit Jennifer Pokorny 2012 mit dem Ig-Nobelpreis ausgezeichnet wurde für den Nachweis, dass Schimpansen ihre Artgenossen auch an Fotos ihres Hinterteils erkennen können (!): auch er hat in zahlreichen populärwissenschaftlichen Büchern – z.B. ‚Der Affe und der Sushimeister. Das kulturelle Leben der Tiere’ – die soziale Bedeutung von Empathie und Imitation bei Säugetierenbeschrieben, allen voran bei Schimpansen und Bonobos, und diese als eigentliche Voraussetzung der Befähigung zur Kultur postuliert. Seine Hypothesen werden durch ein reichhaltiges Repertoire an heiteren Erzählungen über empathische Verhaltensweisen bei Affen belegt. Seine Buchtitel verheissen bereits seine wissenschaftlich-politische Botschaft: ‚Das Prinzip Empathie. Was wir von der Natur für eine bessere Gesellschaft lernen können’. Die menschliche Empathie verfüge über das Rückgrat einer langen Evolutionsgeschichte. Eben: ‚Greed is out, empathy is in’.

So sind auch viele psychische Störungen wie die Depression oder die Schizophrenie Erkrankungen an der Kultur, am menschlichen Zusammenleben: mannigfache Studien belegen Störungen der sozialen Kognition und solche der Emotionsverarbeitung bei der Schizophrenie. Eine neuere Studie von Laurie McCormick und Mitarbeitern beispielsweise, ‚Mirror neuron function, psychosis, and empathy in schizophrenia’, wies eine Steigerung der Aktivität von Spiegelneuronen bei Schizophrenen nach – als Folge des Zusammenbruchs der Grenzen zwischen Selbst und Anderen.

Die wahrscheinlich komplexen Zusammenhänge psychischer Erkrankungen mit dem Spiegelneuronensystem, der Empathie und damit dem Erleben und Verhalten in sozialen Kontexten sind heute noch nicht hinlänglich verstanden. Es ist aber davon auszugehen, dass sie in Zukunft noch mehr als heute schon die therapeutische Arbeit in der Psychiatrie gestalten werden.

Fighting Stigma of Mental Illness

Major depressive disorder is considered to be the most frequently encountered form of mental illness. The Global Burden of Disease study identified depression as having the third highest impact in terms of the so called disability-adjusted life years in Europe and the greatest impact of all diseases in the Americas. Although most of depressive episodes occur in patients with unipolar depression, a minority is also found in bipolar disorder. 

Actually, bipolarity is not a disorder and not a condition, but a psychiatric illness. 

The origins of the categorical approach to bipolar illness goes back to one of the founders of modern psychiatry, Emil Kraepelin. In the present classification systems, such as ICD-10 and DSM IV (or dsm5) bipolar disorder refers to a group of affective disorders in which patients experience episodes of depression, characterised by low mood, reduced energy and anhedonia, and either episodes of mania - with elevated or irritable mood, increased energy and reduced need for sleep -, or hypomania, whose symptoms are less severe than in mania. 

Patients with bipolar disorder often suffer from one or more comorbid psychiatric disorders. The most common are anxiety and substance use disorders.

As depressive patients usually seek treatment for depression, the true nature of a possibly underlying bipolar disorder with depressive features may unfortunately be not recognized and even misdiagnozed as unipolar major depressive disorder, so that these patients don‘t receive the adequate treatment. In some cases this could deteriorate the overall progression of the illness. 

Today the promotion of mental health and the knowledge about mental illness is one of the most important challenges worldwide to be met. Fighting the stigma of mental illness at the end means to improve mental health of many million people, so they can lead better and healthier lives. 

Patrick J. Kennedy, son of the late Edward Moore „Ted“ Kennedy, is co-founder of ,One Mind for Research‘, a foundation dedicated to enhancements in funding and collaboration in research of brain disorders. He is also member of the ,Kennedy Forum on Community Mental Health‘ and thereby follows into JFK‘s footsteps in order to promote improvements in treatment and care of people with mental illness, intellectual disabilities and addictions. Himself he is known to suffer from bipolar disorder. Years ago he acknowledged being a recovering alcoholic and being treated for cocaine use during his younger years. In 2006, while he was still a U.S. representative of the Democratic Party he crashed his automobile into a barricade on Capitol Hill, as it seems under the influence of prescription drugs and possibly under alcohol. He is one of the most prominent advocates fighting to end the stigma that is associated with mental illness.

Serendipity in Psychiatry

Searching google for the meaning of 'serendipity' you’ll find, along with the Wikipedia entries, a link to a cool Danish fashion label, called serendipity ORGANICS. They sell wonderful and comfortable organic children's wear in Scandinavian style... and further: a romantic comedy titled ‚serendipity' in 2001, starring John Cusack, about finding, losing and finding again. The story begins in a New York restaurant named ‚Serendipity III’, which was founded in 1954. There even is a blog software called serendipity '- in the 21st century serendipity seems to be a common cultural code!

When I read the word for the first time in the mid-80s in a Parisian apartment in the 18th arrondissement, Google didn’t exist yet (because it was invented only10 years later), and I tried then laboriously to explore and study the meaning of this mysterious word in numerous encyclopedias. The word serendipity seemd then to me to be something magical, even more: a kind of higher wisdom or artistic attitude, since I deduced it - in my own ignorance - from the words serenity (in latin serenitas, which means serenity and grace) and pity (from latin pietas, that is to say mildness, gentleness or mercy and compassion) and therefore attributed a quasi-esoteric epistemological formula to it, and even more: a highly transcendental or metaphysical level of consciousness. And that was pretty close to superstition, magic and synchronicity.

The term itself, however, has been repeatedly and ‚serendipitously’ rediscovered: for the first time by the original discoverer and already then meant to combine empirical science and the grace of chance. The scholar, writer and letter writer Horace Walpole, son of the first Prime Minister of the United Kingdom and 4. Earl of Orford, himself a politician, artist and founder of the English landscape garden wrote to his friend, the Ambassador Horace Mann, in 1754:

"This discovery indeed is almost of that kind which i call serendipity, a very expressive word, Which as I have nothing better to tell you, I shall endeavor to explain to you: you will understand it better by the derivation than by the definition. I once read a silly fairy tale, called The Three Princes of Serendip: as Their Highnesses traveled, they were always making discoveries, by accidents and sagacity, of things they were not in quest of ... "

The story Walpole referred to was actually published in 1557 in Venice, in which the sons of the king of Serendip, a region in today’s Sri Lanka, went throug numerous adventures on their journey to the neighboring lands. It seems to me no coincidence that this word was created in the century of enlightenment, the siècle des lumières, and had emerged in the twilight of the gods of science so to say. After that Walpolian word invention, it disappeared for 120 years and was almost forgotten. until the bibliophile chemist Edward Solly wrote a review of Walpole in 1875, namely that "Horace Walpole used the word serendipity to express a particular kind of natural cleverness. Cleverness and sagacity in finding, discovery and invention then, without which serendipity is not possible. Robert K. Merton, a sociologist (who obviously had a soft spot for the magical-religious and inter alia coined the concept of self-fulfilling prophecy), then went into that term again  in the 1930's and 40's and with his book, The Travels and Adventures of Serendipity: A Study in Sociological Semantics and the Sociology of Science, he established the now worldwide dissemination of the word serendipity. However, the frequent use as a socio-cultural truism is recorded only since the late 1980's and 90's: searching Google for serendipity today, that is in 2013, I obtain about 13'800'000 results!

The discovery of many precursors of psychotropic drugs in use today that were developed in the period between 1940 and1960, are told to have been serendipitous. Examples include not only the benzodiazepines, chlorpromazine, imipramine and lithium, but also lysergic acid diethylamide (LSD), synthesized in 1938 by the Sandoz chemist Albert Hofmann (see also his well known book: LSD - My Problem Child). Serendipity in the development of new drugs therefore implies the discovery of one drug, while actually looking for another one. Therefore, serendipity indeed seems to be one of the factors leading to the discovery of new drugs. And just this assumption is disputed by many scientists. Probably this misunderstanding (and the related dispute) could be easily solved if one could agree in the meaning of the term, its significance and its implications.

Let's take it non-ideological: if it would go to either-or between pure, quasi-magical chance discovery as a research principle and scientific research, then - the conclusion - you could just as well do without empirical and scientific research. Well, in fact you cannot. In all discoveries in psychopharmacology, which are attributed to serendipity, always a clever, laborious research was involved aside from the grace of chance. Today's science defends itself - probably rightly -  to accept serendipity as a condition of programmatic research. And in fact ‚finding’ (versus ,designing') can only be a goal or a purpose, but not method or program! The art in research probably ist not to be blind for serendipitous findings (which might be termed ‚bahramdipity’, when it comes to suppressing ‚serendipity’). In fact, there is a paradox: what should become of the original search for a treasure of knowledge and wisdom, if something else - perhaps much more beautiful and precious - has been found?

Serendipity und Psychiatrie

Auf der Google-Suche nach der Bedeutung von ‚Serendipity’ findet man nebst Wikipedia-Einträgen auch einen Link zu einem coolen dänischen Modelabel, ‚serendipity ORGANICS’, mit wunderbarer und komfortabler organischer Kinderkleidung im skandinavischen Stil. Und weiter: Der grossartige John Cusack spielt 2001 in einer romantischen Komödie mit dem Titel ‚serendipity’ über Finden, Verlieren und Wiederfinden. Es gibt auch eine Blog-Software mit dem Namen ‚serendipity’ – im 21. Jahrhundert scheint ‚serendipity’ ein verbreiteter kultureller Code zu sein!

Als ich das Wort Mitte der 80-er Jahre erstmals in einer Pariser Wohnung im 18. Arrondissement fand, gab es ‚Google’ noch nicht (da es erst 10 Jahre später ‚erfunden’ wurde), und ich versuchte damals , die Bedeutung dieses geheimnisvollen Wortes mühsamst in zahlreichen Enzyklopädien zu ergründen und zu studieren. Von ‚serendipity’ ging etwas zauberhaft-magisches, mehr noch: eine Art höhere Weisheit oder künstlerische Haltung aus, da ich den Begriff in meiner eigenen Unkenntnis von den Worten ‚serenity’ (lat. serenitas, will heissen Heiterkeit und Gunst) und ‚pity’ (von lateinisch pietas, das heisst also Milde, Sanftmut oder Gnade und Mitleid) herleitete und ihm deshalb eine gleichsam wunderlich-esoterische, erkenntnistheoretische oder epistemologische Formel zuschrieb und ihm bisweilen sogar eine transzendierende oder metaphysische Bewusstseinsstufe zumessen mochte. Und war damit recht nah bei Aberglaube, Magie und Synchronizität.

Der Begriff indessen ist selbst eine ‚serendipity’ (die deutsche Übersetzung ‚Serendipität’ erfasst leider nicht die Konnotationen und die Assonanz des englischen Wortes): es wurde mehrmals ‚wiederentdeckt’, zuerst vom eigentlichen Entdecker  und verband damals schon empirische Wissenschaft und die Gnade des Zufalls. Der Gelehrte, Schriftsteller und Briefeschreiber Horace Walpole, Sohn des ersten Premierministers von Grossbritannien und 4. Earl of Orford,  selbst auch Politiker, Künstler und Begründer des englischen Landschaftsgartens schrieb 1754 an seinen Freund, den Botschafter Horace Mann:

„This discovery indeed is almost of that kind which I call serendipity, a very expressive word, which as I have nothing better to tell you, I shall endeavour to explain to you: you will understand it better by the derivation than by the definition. I once read a silly fairy tale, called The Three Princes of Serendip: as their highnesses travelled, they were always making discoveries, by accidents and sagacity, of things they were not in quest of ...“

Die Geschichte, auf die Walpole verwies, war tatsächlich 1557 in Venedig erschienen. Darin erlebten die Söhne des Königs von Serendip, einer Region im heutigen Sri Lanka auf ihrer Reise in benachbarte Lande zahlreiche Abenteuer. Mich dünkt es kein Zufall, dass diese Wortschöpfung in der Aufklärung, dem ‚siècle des lumières’ entstanden war, in der ‚Götterdämmerung der Wissenschaft’ gewissermassen.  Nach der Walpole’schen Worterfindung verschwand es für 120 Jahre und wurde beinahe vergessen. Erst 1875 schreib ein bibliophiler Chemiker, Edward Solly, einen Kommentar zu Walpole, nämlich dass „Horace Walpole used the word serendipity to express a particular kind of natural cleverness.“ ‚Cleverness’(Klugheit) und ‚sagacity’ (Scharfsinn) beim Finden, Entdecken und Erfinden also, ohne die keine ‚serendipity’ denkbar ist. Robert K. Merton, ein Soziologe (dieser hatte offensichtlich eine Schwäche für das magisch-religiöse und prägte unter anderem den Begriff der self-fulfilling prophecy), ging dann in 1930-er und 40-er Jahren diesem Begriff nochmals nach und begründete mit dem Buch ,The Travels and Adventures of Serendipity: A Study in Sociological Semantics and the Sociology of Science’ dessen weltweite Verbreitung. Allerdings ist der rege Gebrauch und die Verwendung als soziokultureller Gemeinplatz erst seit den späten 1980-er und 90-er Jahren zu verzeichnen: Bei der Google-Suche zu ‚serendipity’ finde ich heute, 2013, ungefähr 13'800'000 Ergebnisse!

 Die Entdeckung vieler Vorläufer der heute gebräuchlichen Psychopharmaka, die in der Zeit zwischen 1940 und 1960 entwickelt wurden, sollen ‚serendipitous’ gewesen sein. Beispiele dafür sind die Benzodiazepine, das Chlorpromazin, Imipramin und Lithium, aber auch das 1938 durch den Sandoz-Chemiker Albert Hofmann synthetisierte Lysergsäurediethylamid (LSD) (siehe auch sein berühmtes Buch: LSD – mein Sorgenkind. Die Entdeckung einer „Wunderdroge). ‚Serendipity’ in der Entwicklung von neuen Wirkstoffen impliziert also die Entdeckung einer Sache, während man eigentlich nach etwas anderem sucht. Tatsächlich soll ‚serendipity’ einer der Faktoren sein, der zur Entdeckung von neuen Arzneimitteln (‚drugs’) führe, wobei gerade diese Annahme auch von vielen Wissenschaftlern bestritten wird. Wahrscheinlich liesse sich dieses Missverständnis (und der damit verbundene Streit) leicht beilegen, wenn man sich in der Begriffsbedeutung und deren Implikationen einigen könnte.

Lassen wir es unideologisch angehen: wenn es um ein entweder-oder zwischen reiner, quasi-magischer Zufallsentdeckung als Forschungsprinzip und Wissenschaftlichkeit gehen würde, dann – so die Schlussfolgerung – könnte man ja eigentlich gut auf die langwierige empirische und wissenschaftliche Forschung verzichten. Nun, so ist es nicht. Bei allen Entdeckungen in der Psychopharmakologie, die einer ‚serendipity’ zugeschrieben werden, war nebst der Gnade des Zufalls immer auch ein kluges, arbeitsintensives Forschen involviert. Die heutige Wissenschaft wehrt sich – wahrscheinlich auch mit Recht – dagegen, ‚serendipity’ als programmatische Voraussetzung von Forschung zu akzeptieren. Und tatsächlich: das Finden (versus ‚designing’) kann nur Ziel oder Zweck, nicht aber Methode oder Programm sein! Die Kunst ergibt sich wohl dadurch, dass man im Suchen nach einer Sache nicht blind wird für das Auffinden einer anderen oder dieses gar unterdrückt (was man als ‚bahramdipity’ bezeichnen könnte). Tatsächlich ist darin eine Widersprüchlichkeit enthalten: was soll denn mit der ursprünglichen Suche nach einem Wissensschatz geschehen, wenn man etwas anderes – vielleicht viel schöneres – gefunden hat?

Antidepressants - from angel dust to ketamine

'But it was all too much sprinkling angel dust to AT and T, who did not wish you well, oh oh oh, you keep hangin' round'.

Lou Reed sang these lines six years before the National Institute on Drug Abuse decided to hold a conference on the abuse of phencyclidine in February 1978 in Pacific Grove, California.

Phencyclidine, or angel dust, as it was called by the street name, had been traded since the mid-60s on the streets (at first it was reported in the Haight-Ashbury district in San Francisco in 1967) and had a very bad reputation. No one would have ever thought then that it would develop to a drug of choice only 10 years later. 

Within a year, between 1976 and 1977, the consumption doubled in the 12 to 17-year-old. And between 1974 and 1976, the number of emergency assignments had also doubled. A similar trend could be seen in the number of deaths due to PCP overdose. Interestingly, cases of drowning occurred most frequently. 

Phencyclidine had a lot of street names: from angel dust to crystal, horse tranquilizer, killer weed, super weed or rocket fuel. Often, consumers were not aware of the active chemical ingredients (often they mistook it for a more potent sort of marijuana) and therefore used it together with barbiturates, heroin or cocaine, but also with LSD, mescaline or amphetamine. 

Rather rarely Phencyclidine (PCP) was injected intravenously. More often it was smoked as a 'joint' or a menthol cigarette was dipped into the liquid substance before smoking it (,superkools'). The term 'superpot' should obviously suggest that the effect was stronger than marijuana and more comparable to LSD. Oral ingestion or pernasal use was also possible ('snorting'). 

Phencyclidine produces different physiological actions. The stimulating, depressant, hallucinogenic and analgetic properties are dose dependent. A proposal for a classification was as a 'dissociative anesthetic'. The central nervous system effects manifest themselves in a sort of drunken state at low dosages. In medium doses analgesia and anesthesia is produced. A mental state, which is similar to a sensory isolation can be obtained. Also cataleptiform motor responses appear sporadically. In high doses it comes to cramps. In addition, there are sympathomimetic effects with increase of heart rate and blood pressure increase. 

Phencyclidine can be produced quite easily. The starting materials are readily available and are subject to only minor checks.

Ronald K. Siegel, whom Oliver Sacks estimated as a relevant expert in the field of  hallucinogens (,There is no one around who knows more about hallucinations than Ronald K. Siegel '), examined a group of 319 subjects, alltogether PCP users, in his study. He was interested, why PCP was so often and repeatedly used despite its known adverse effects (eg schizophrenomimetic effects such as prolonged psychosis). Thus were his findings: 94% reported increased sensitivity to external stimuli, 92% described a stimulating effect, 88% reported dissociative phenomena and no less than 61% reported mood elevating effects. 

Since then countless chemically related analogues  of phencyclidine have been synthesized over the years, which were also common in street trading. 1976 the movie 'Family Plot' by Alfred Hitchcock showed a scene with a kidnapping victim, which was sedated with a then little-known drug called ketamine. 

Parke Davis and Company had developed ketamine as an anesthetic after PCP had not achieved the desired effects in anesthesia in surgical procedures. Ketamine had then been enthusiastically praised as a non-barbiturate anesthetic with a rapid effect, deep analgesia, almost normal pharyngolaryngeal reflexes and muscle tone, cardiovascular and respiratory stimulation, and only occasional respiratory depression. Doenicke and coworkers found analgesic effects as well as depersonalization and derealization phenomena as well as changes in body image, nausea, dizziness, hallucinations and dreams in their patients and volunteers. Most of them described their dreams and hallucinations as pleasant. In the reports of Rumpf and colleagues the hallucinations were 'fantastic', described as 'utopian', 'unreal' or 'mysterious'. In a study by Collier (1972) most of ketamine dreams or hallucinations were also rated as pleasant and as intense. In one dream a patient ascended to heaven, even saw God and was eventually reincarnated in Italy. Green color, luminosity, a peaceful atmosphere and euphoria were the most remarkable features of the dream sequence. Apparently, the vivid memory of the dream in this patient was lasting permanently. 

John Krystal, psychiatry professor at Yale, was the first to demonstrate the significant antidepressant effect of intravenous ketamine infusions in 2000. This discovery set a number of other studies on the antidepressant effects of ketamine in motion. Throughout a rapid antidepressant onset of action has been detected. One reason for the reluctance of psychiatry to put this procedure into clinical use is the risk and fear of widespread misuse. 

Moreover, a new antidepressant mechanism of action with the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonism was postulated and thus brought further research efforts to study this mechanism on the way. For the first time in many years, a viable alternative to the so-called amine hypothesis was being proposed. The latter was the foundation for the development of a variety of antidepressants in the past years, including the so called tricyclics and also for the newer SSRIs and SNRIs which, regretfully also lead to a psychopharmacological deadlock in recent years, since a further development of this class of drugs under today's conditions seems most unlikely. 

Now new hope has emerged with the ketamine avenue being explored for a more effective treatment of depression and possibly other mental illnesses.

Antidepressiva - Von Angel Dust zu Ketamin

,But it was all too much sprinkling angel dust to A.T. and T., who didn't wish you well, oh oh oh, you keep hangin' 'round me‘. 

Das sang Lou Reed 6 Jahre, bevor sich das National Institute on Drug Abuse entschloss, im Februar 1978 in Pacific Grove, Kalifornien, eine Konferenz über den Missbrauch von Phencyclidine abzuhalten.  

Phencyclidine, oder Angel Dust, wie ein Strassenname lautete, war schon seit Mitte der 60-er Jahre im Handel auf der Strasse (erstmals im Haight-Ashbury Distrikt in San Francisco 1967) und hatte einen denkbar schlechten Ruf. Niemand hätte sich damals gedacht, dass es sich 10 Jahre später zu einer Droge der Wahl entwickeln würde. Innerhalb eines Jahres zwischen 1976 und 1977 verdoppelte sich der Konsum bei den 12- bis 17-jährigen. Zwischen 1974 und 1976 hatte sich auch die Anzahl der Notfallzuweisungen verdoppelt. Ähnlich verlief der Trend bei den Todesfällen, wobei Fälle durch Ertrinken besonders häufig vorkamen. 

Phencyclidine hatte viele Strassennamen: von angel dust zu crystal, horse tranquilizer, killer weed oder super weed bis rocket fuel. Oft waren sich die Konsumenten des Wirkstoffinhalts nicht bewusst und nutzten es deshalb zusammen mit Barbituraten, Heroin oder Kokain, aber auch mit LSD, Mescalin oder Amphetamin. 

Selten wurde Phencyclidine (PCP) intravenös injiziert. Häufiger wurde es als ,Joint‘ geraucht oder als in flüssiges Menthol eingetauchte Zigarette (,superkools‘). ,Superpot‘ sollte suggerieren, dass die Wirkung stärker war als Marihuana und eher mit LSD vergleichbar. Möglich ist auch die orale oder pernasale Einnahme (,Sniffen‘). 

Phencyclidine ruft verschiedenartige Wirkungen hervor. Es handelt sich um stimulierende, relaxierende, halluzinogene und analgetische Eigenschaften, die dosisabhängig sind. Ein Vorschlag für eine Klassifikation lautete ,dissoziatives Anästhetikum‘. Die zentralnervösen Effekte äussern sich in einer Art Trunkenheitszustand in tiefen Dosierungen. In mittleren Dosen wird eine Analgesie und Anästhesie erzeugt. Ein psychischer Status, der einer sensorischen Isolation ähnelt, kann erzielt werden. Auch kataleptiforme motorische Reaktionen tauchen vereinzelt auf. In hohen Dosen kommt es zu Krämpfen. Zusätzlich finden sich sympathomimetische Effekte mit Erhöhung von Herzfrequenz und Blutdrucksteigerung. 

Phencyclidine kann relativ einfach hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe sind problemlos erhältlich und unterliegen nur geringfügigen Kontrollen.

Ronald K. Siegel, den Oliver Sacks als massgeblichen Experten für Halluzinogene schätzte (,there is no one around who knows more about hallucinations than Ronald K. Siegel‘), untersuchte in einer Studie 319 Probanden, die regelmässig PCP konsumierten. Ihn interessierte, weshalb PCP trotz seiner bekannten negativen Wirkungen (z.B. schizophrenomimetische Wirkungen wie prolongierte Psychosen) wiederholt und anhaltend angewendet wurde. 94% berichteten über erhöhte Sensititivität für externe Stimuli, 92% beschrieben eine stimulierende, 88% eine dissoziative und immerhin 61% eine stimmungsaufhellende Wirkung. 

Nebst Phencyclidin wurden im Verlauf der Jahre unzählige chemisch verwandte Analoga synthetisiert, die im Strassenhandel geläufig waren. 1976 wurde im Film ,Family Plot‘ von Alfred Hitchcock ein Entführungsopfer mit einer damals noch wenig bekannten Droge namens Ketamin sediert. Parke Davis and Company hatte Ketamin als Anästhetikum entwickelt, nachdem PCP in der Anästhesie bei chirurgischen Prozeduren nicht das gewünschte Wirkungsprofil erzielt hatte. Ketamin wurde enthusiastisch gelobt als non-barbiturat Anästhetikum  mit einer raschen Wirkung, tiefer Analgesie, normalen pharyngolaryngealen Reflexen, beinahe normalem Muskeltonus, kardiovaskulärer und respiratorischer Stimulation und nur gelegentlicher Atemdepression. Doenicke und Mitarbeiter fanden bei ihren Patienten und Probanden analgetische Effekte wie auch Depersonalisations- und Derealisationsphänomene, Veränderungen in ihrem Körperbild, Übelkeit, Schwindel, Träume und Halluzinationen. Die meisten erlebten ihre Traumzustände und Halluzinationen als angenehm. In den Berichten von Rumpf und dessen Kollegen wurden die Halluzinationen als ,utopisch‘, ,phantastisch‘, ,unwirklich‘ oder ,rätselhaft‘ beschrieben. In einer Studie von Collier (1972) wurden die meisten Ketamin-Träume oder -halluzinationen ebenfalls als angenehm und als intensiv bewertet.  Im Traum eines Patienten stieg dieser auf in den Himmel, sah Gott und wurde schliesslich in Italien reinkarniert. Grüne Farben, Leuchtkraft, Ruhe und Euphorie bestimmten die Traumsequenz. Offenbar war die lebhafte Erinnerung an den Traum bei diesem Patienten dauerhaft. 

John Krystal, Psychiatrieprofessor in Yale, konnte im Jahr 2000 erstmals den signifikanten antidepressiven Effekt von intravenösen Ketamininfusionen nachweisen. Diese Entdeckung zog eine ganze Reihe von weiteren Studien zur antidepressiven Wirkung von Ketamin nach sich. Durchgehend konnte ein rascher Wirkungseintritt nachgewiesen werden. Ein Grund für das Zögern der Psychiatrie ist das Risiko einer Verbreitung von missbräuchlicher Anwendung im Falle einer Einführung in den klinischen Gebrauch. 

Darüberhinaus wurde mit dem NMDA (N-methyl-D-aspartat)-Rezeptor-Antagonismus ein neuer antidepressiver Wirkmechanismus postuliert und damit weitere Forschungsanstrengungen zur Untersuchung dieses Mechanismus auf den Weg gebracht. Erstmals seit vielen Jahren auch wurde damit eine valable Alternative zur sogenannten Aminhypothese vorgeschlagen. Diese hatte die Entwicklung einer Vielzahl von Antidepressiva, namentlich der trizyklischen, der neueren SSRI und SNRI bestimmt und in den letzten Jahren aber auch in eine psychopharmakologische Sackgasse geführt, da eine Weiterentwicklung dieser Medikamentenklasse unter den heutigen Voraussetzungen eher unwahrscheinlich erscheint. 

Nun ist mit dem Ketamin wieder Hoffnung aufgetaucht für eine effektivere Behandlung der Depression und möglicherweise weiterer psychischer Erkrankungen.

Droht die Psychiatric Drug Pipeline auszutrocknen?

Unter den im vergangenen Jahr vom schweizerischen Heilmittelinstitut swissmedic insgesamt 25 neu zugelassenen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen findet sich nur gerade ein einziges (Lurasidone) für die Behandlung von psychischen Erkrankungen. Und das, obwohl 25% der Bevölkerung unter einer psychischen Störung leidet!
Nun muss nicht jeder mit einer psychiatrischen Erkrankung psychopharmakologisch behandelt werden. Bei einem Grossteil der Erkrankungen, z.B. leichte Depressionen oder Angsterkrankungen, ist die psychotherapeutische Behandlung allein schon ausreichend. Zieht man hingegen die hohe Zahl der Erkrankten in Betracht und ihre erheblichen Auswirkungen auf die Volksgesundheit - die WHO rechnet damit, dass Depressionen bis zum Jahr 2030 die Tabelle der globalen Krankheitslast anführen werden -, so erstaunt die tiefe Zahl der neu zugelassenen Medikamente. Immerhin machen die neuropsychiatrischen Erkrankungen bereits heute weltweit einen Drittel der sogenannten 'years lost due to disability (YLD)' aus. Vier der 10 führenden Ursachen für YLD sind psychiatrische Erkrankungen: Depressionen, Alkoholabhängigkeit, Schizophrenien und bipolare Störungen.

Richard Friedman wirft der Pharmaindustrie in einem Artikel der New York Times vor, dass sie genau in dem Zeitpunkt vor dem Gehirn wegrennt, wo es interessant wird. Anscheinend sind die pharmazeutischen Firmen zum Schluss gekommen, dass die Entwicklung von neuen psychiatrischen Medikamenten zu riskant und zu teuer ist. Kein Wunder: die Entwicklung eines neuen Medikaments ist ein Unternehmen, das Zeit kostet (ungefähr 15 Jahre) und Geld (1.5-2 Milliarden Dollar) und in vielen Fällen nie bis zur Zulassung kommt. Ausserdem sind die Ideen ausgegangen. Die neuesten Zulassungen sind in der Regel 'Me too-Drugs', das heisst, in der Regel nur leichtgradige Änderungen bereits bestehender Medikamentenklassen. Bis zur Hälfte der Phase 3-Studien sind Versager. Teilweise hat das mit der Komplexität von psychiatrischen Erkrankungen zu tun, die besonders anfällig sind für Umwelteinflüsse. Der zugrunde liegende Erkrankungsprozess und die Natur der damit zusammenhängenden Gehirnentwicklung sind bisher nur zu einem sehr kleinen Teil verstanden worden.
Es muss nun befürchtet werden, dass die enormen Investitionen, die öffentlich und privat in die Forschung geflossen sind, nicht zur erhofften nächsten Generation von Psychopharmaka führen wird. Einige wenige mögen sich über diesen Umstand freuen. Angesichts der gewaltigen Auswirkungen auf die Weltgesundheit und die Weltwirtschaft kann eine solche Haltung indessen nur zynisch genannt werden.

Thomas Insel vom NIMH (National Institute of Mental Health) hat in seinem Director's Blog in der Vergangenheit mehrere Wege aufgezeichnet, wie dieser Entwicklung Abhilfe geschaffen werden kann.
Am Beispiel Ketamin, einem Anästhetikum, an dem starke antidepressive Effekte nachgewiesen werden konnten, lässt sich zeigen, dass andere Wege der Entdeckung und Erforschung begangen werden könnten, z.B. jenen der 'serendipity', der überraschenden und eher zufälligen Entdeckung von Wirkstoffen oder Wirkmechanismen also.
Die zweizeitige Entdeckung von Lithium als mood stabilizer, 1895 durch Carl Georg Lange und noch einmal 1949 durch John Cade, ist ein weiteres schönes Beispiel für den kreativen Umgang mit 'serendipity'.
Diesem Prinzip ist der Ansatz des 'repurposing old drugs for new conditions' verwandt, wie das Beispiel von Duloxetine zeigt. Auch die Anwendung von Antiepileptika für Schmerzstörungen, Angststörungen und bipolare Störungen gehört in diesen Bereich.
Da die Industrie inzwischen dazu über gegangen ist, das Risiko auf frühere Phasen der Entwicklung zu verschieben, sind Partnerschaften der Pharmaindustrie mit der akademischen Forschung ein naheliegendes und vielversprechendes Modell, um eine Katalysatorwirkung in den frühen Phasen der Forschung und damit eine Beschleunigung der Entdeckung von Wirkstoffen zu erzielen.
Eher kritisch ist der Shift von den 'blockbusters' zu den 'niche bustern' zu betrachten, also die Entwicklung von Wirkstoffen für sehr seltene Erkrankungen resp. für solche, denen genetische Mutationen zugrunde liegen.
Auch die präklinische Forschung müsste deutlich mehr gefördert werden. Noch immer herrscht ein bloss marginales Verständnis der funktionalen Netzwerke im Gehirn, und damit fehlen gezielte pharmakologische Ansätze, die auf einem fundierten Verständnis der Pathophysiologie gründen.
Schliesslich besteht eine theoretisch begründete Furcht vor eklektischen therapeutischen Ansätzen: bereits Griesinger empfahl die komplementäre Anwendung von psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Interventionen. Deren additive Wirkung wird zwar auch in den internationalen Guidelines beschrieben. Es fehlt aber ein grundlegendes Wissen über das 'wie'. Es wäre daher nur naheliegend, die ergänzende Wirkung dieser beiden Königsdisziplinen auch theoretisch und in den Entwicklungsprozessen zu integrieren.
Auch soziale Netzwerke wie Patientenforen oder Softwares zur Ideengenerierung wie 'allourideas' könnten diesem Zweck dienen.

Insgesamt besteht die grosse Notwendigkeit der Beschleunigung der integralen und integrativen Entwicklung von Behandlungsansätzen. Wir benötigen einen rascheren Zugang darüber, was wirkt und was schadet. Schliesslich hat die klinische Forschung in den letzten 20 Jahren vor allem eines gezeigt: dass unsere Therapien zuwenig wirken und häufig schädlich sind.
Es ist deshalb auch Aufgabe der Politik, sowohl den öffentlichen wie den privaten Sektor so stark anzuheizen, dass  dieselbe Energie und Innovation, die in die Forschung für Krebs, Herzerkrankungen und Diabetes gelangen, auch den Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen zugute kommen. Die Politik kann aber nur aufnehmen und ausführen, was die Gesellschaft in den Medien, in Wissenschaft und Kultur als dringendes Problem definiert hat. 

Vortioxetine - ein SSRI plus?

30. September 2013 - Die US Food and Drug Administration FDA gibt in einer Pressemitteilung bekannt, dass Brintellix (vortioxetine) in den USA die Zulassung zur Behandlung der Depression erhält. Brintellix ist ein Co-Marketing von Takeda Pharmaceuticals und Lundbeck.  

Die WHO schätzt, dass heute weltweit 350 Millionen Menschen von Depressionen betroffen sind. Diese alarmierende Zahl sollte uns veranlassen, diese weltweit auftretende Erkrankung anzugehen. Am Weltgesundheitstag 2013 wurde die Depression zum Hauptthema gewählt. Die unipolaren Depressionen figurieren als drittwichtigster Verursacher der weltweiten Gesundheitsbelastung (global burden of disease). Die WHO rechnet damit, dass sie bis 2030 an erster Stelle stehen.

Die Psychopharmakotherapie spielt, zusammen mit der psychotherapeutischen Behandung, vor allem bei den mittel- und schwergradigen depressiven Episoden eine zentrale und unverzichtbare Rolle. Als First Line-Treatments werden in den nationalen und internationalen Leitlinien die SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors) und SNRI (serotonine-norepinephrine reuptake inhibitors) aufgeführt. Für viele Stoffe aus der Gruppe der genannten Antidepressiva konnte eine gute Wirksamkeit belegt werden. Problematisch sind teilweise deren Nebenwirkungen, unter anderem die sexuelle Dysfunktion.

Mit Vortioxetine wurde ein Medikament entwickelt, das zumindest theoretisch nebenwirkungsärmer ist als die am häufigsten verwendeten Antidepressiva. In einigen Zulassungsstudien konnte die bessere Verträglichkeit tatsächlich auch nachgewiesen werden. Allerdings muss kritisch angemerkt werden, dass es sich bei den hochwertigen Studien zur Belegung der Wirksamkeit in der Regel um eine sehr selektionierte Patientenpopulation handelt. Ob die Wirksamkeit und Verträglichkeit auch in real world-Situationen bestätigt wird, kann nur durch Anwendung und entsprechende Erfahrung belegt werden. 

Vortioxetine, vormals LuAA21004, Substrat von CYP2D6, ist ein sogenannter Serotonin Modulator und Stimulator, weil das Medikament mannigfaltige pharmakologische Mechanismen am serotonergen System bedient.

Vortioxetine ist ein multimodales Agens. Es wirkt über 3 Modi und 5 pharmakologische Mechanismen.

Modus 1: Blockade am Serotonin-Transporter (SERT), und ist damit auch eine Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. 

Modus 2: G-Protein-Rezeptor-Modus mit partiellem Agonismus an 5HT1A-,5HT1BD- sowie Antagonismus am 5HT7-Rezeptoren

Modus 3: Ionenkanal-Modus via 5HT3-Antagonismus

Experimentell wurde eine Erhöhung der Freisetzung von 5 verschiedenen Neurotransmittern nachgewiesen: Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, Acetylcholin und Histamin. Die klinischen Eigenschaften suggerieren eine antidepressive Wirksamkeit ohne sexuelle Dysfunktion, die pharmakologischen Eigenschaften das Potenzial für pro-kognitive Effekte und wegen der im Vergleich mit anderen Antidepressiva höheren Multimodalität eine bessere antidepressive Wirkung. 

Die antidepressive Wirksamkeit konnte inzwischen in mehreren randomisierten, doppelblinden Studien belegt werden, wobei eine Studie nur einen Effekt bei einer Subpopulation mit komorbider generalisierter Angststörung nachwies. Hierzu ist zu bemerken, dass aufgrund der immer anspruchsvoller werdenden Studienprotokolle in den letzten Jahren generell eine Zunahme des Placebo-Effekts zu verzeichnen war. 

Kritisch muss hinterfragt werden, weshalb das Medikament in den Studien mit Venlafaxin und nicht mit Escitalopram verglichen wurde. Escitalopram ist ein Produkt von Lundbeck, dessen Patent 2012 abgelaufen ist. Venlafaxin hingegen ist bekannt für eine höhere Rate an Nebenwirkungen. Es ist deshalb fraglich, ob die nebenwirkungsarmen Effekte von Vortioxetine im Vergleich beispielsweise zu Escitalopram ebenfalls so gut zu demonstrieren gewesen wären. 

Dennoch: Vortioxetine hat das Potenzial, ein SSRI plus zu werden. Ob diese vielversprechende Aussicht aber auch eingehalten werden kann, wird erst die Zukunft weisen. 

Faszination Psychiatrie heute

Im blog.dasmagazin.ch erzählt der Psychiater Benjamin Dubno über die Psychiatrie in Japan folgende Geschichte: die Anreizsysteme seien in der Medizin oft falsch gesetzt. Die Psychiatrie würde finanziell gegenüber der übrigen Medizin benachteiligt. Deshalb gebe es zuwenig Psychiater. In Japan beispielsweise, habe ihm ein dortiger Kollege gesagt, sehe der Psychiater 120 Patienten am Tag. Das erscheint mir zwar etwas übertrieben, aber nun gut. Diese hohe Zahl soll wohl illustrieren, dass unter diesen Umständen Psychotherapie kaum möglich ist. Für ein Gespräch bleibe da nur noch eine halbe Minute! Man rechne: 120 mal eine halbe Minute = 60 Minuten. Also: ein Tag hat 60 Minuten.
q.e.d.

Ich will nicht näher auf diesen ....schen Versprecher eingehen. Es scheint mir doch eher langweilig und wenig attraktiv, sich selbst zu bemitleiden. Es macht unseren Beruf auch nicht besonders sexy, wenn wir dauernd betonen, wie wenig wir im Vergleich zu unseren Arztkollegen verdienen.

Nein, im Gegenteil, ich will für die Psychiatrie werben, weil sie ein unglaublich wichtiger Beruf ist. Und: unsere Gesellschaft benötig Psychiater. Zwar ist die Schweiz in dieser Hinsicht weltweit äusserst privilegiert. Die Anzahl Psychiater pro 100'000 Einwohner in der Schweiz beträgt fast dreimal soviel wie der OECD-Durchschnitt, nämlich 40, und viermal so viel wie im zitierten Japan. Sie nimmt damit weltweit den absoluten Spitzenplatz ein. Die meisten OECD-Länder bieten hingegen 10-20 Psychiater pro 100'000 Einwohner an. Global ist für die Hälfte der Einwohner nur ein Psychiater für 200'000 Einwohner aufgestellt, in Japan sind es immerhin rund 20mal soviele.

Die entscheidende Ziffer aber ist der treatment gap. Das ist die Differenz zwischen Bedarf und Angebot. Zwischen 76% und 85% der Menschen mit schweren psychischenStörungen in den armen Ländern der Welt erhalten keine Behandlung für ihre Erkrankung! In den high-income countries sind es doch noch zwischen 35% und 50%.
Dies hat einerseits tatsächlich mit dem Stigma zu tun, auf das Benjamin Dubno richtigerweise hinweist. Mehr noch als dieses ist der treatment gap aber wahrscheinlich Folge der ungleichen und ineffizienten Verteilung der psychiatrischen Angebote. Ein übermässig hoher Anteil der finanziellen Ressourcen wird auf die psychiatrischen Kliniken verteilt. Mit 67% ist er in den low- und middle-income countries besonders hoch.
"Weshalb soll ich mich zur Behandlung meiner psychischen Erkrankung in eine Klinik begeben, wenn ich dadurch noch mehr stigmatisiert werde und ausserdem Gefahr laufe, Menschenrechtsverletzungen zu erleiden?" Zudem ist bekannt, dass der Behandlungserfolg in psychiatrischen Kliniken in der Regel zu wünschen übrig lässt.
Aus diesen Gründen hat die WHO im vergangenen Mai 2013 den Comprehensive Mental Health Action Plan 2013-2020 erarbeitet und allen Mitgliedsländern dringend vorgeschlagen, diesen umzusetzen. Mit Bundesrat Berset war auch die Schweiz bei der Verabschiedung zugegen. Der Plan sieht unter anderem vor, dass die Bevorzugung der stationären Behandlungen abgebaut und dafür mehr leicht zugängliche ambulante Angebote geschaffen werden.
Genau das hat die Schweiz in den letzten Jahren versäumt. Zwar gab es mit "ambulant vor stationär" ein Lippenbekenntnis. Gleichzeitig aber wurde den benötigten Spezialisten der Zugang in die Praxis verwehrt, was zu einem "Stau" in den Kliniken führte. Teilweise wurden in den Kliniken aus diesem Grund Oberarztstellen blockiert, da es keinen "Abfluss" mehr gab in die Privatpraxen. Eine Folge davon ist der heutige Nachwuchsmangel.
Ein weiterer Grund ist, scheint mir, das jahrzehntelange Desinteresse der schweizer Psychiater an ihrer eigenen Berufsidentität gewesen. Nur punktuell traten in der schweizer Psychiatriegeschichte Lichtgestalten auf. Da ist zuerst Eugen Bleuler zu nennen, der aus der unheilbaren und grauenvollen Dementia praecox eine behandelbare Schizophrenie gemacht hat und damit die Verantwortung der Psychiatrie für die Entstigmatisierung der Psychiatrie übernommen hat!

Die Schweiz ist nur ein kleiner Fleck auf der Weltkarte der Psychiatrie! In der internationalen Lehre und Forschung zum Verständnis dieser leidvollen Erkrankungen, in die Psychopharmakotherapie und Psychotherapie, in der Sozialpsychiatrie ist heute viel Erkenntniszuwachs und Bewegung gekommen, so dass es sich heute mehr denn je lohnt, sich für dieses interessante Fach zu engagieren. Es ist ein zugleich komplexeres wie dankbareres Fach, ein Lichtblick, und mit einer zunehmenden Spezialisierung und Subspezialierungist  die Psychiatrie endlich auch ein hoch anspruchsvolles Handwerk, eine techné, geworden.